Kongenitaler Hyperinsulinismus durch biallelische DNAJC3-Varianten verursacht
Februar 2024

Wir freuen uns über eine neue gemeinsame Veröffentlichung, die die Bedeutung einer engen Interaktion zwischen dem universitären und niedergelassenen Bereich unterstreicht und diese als fruchtbar und komplementär erweist. Im Rahmen der Fallbeschreibung wird DNAJC3 als krankheitsverursachendes Gen bei Patienten*innen mit hyperinsuinlämischer Hypoglykämie (HH) beschrieben. Unsere kooperativen Ergebnisse zeigen, wie wichtig es für Kliniker*innen ist, bei DNAJC3-Mangel nach HH zu suchen und DNAJC3-Varianten bei der Differenzialdiagnose des kongenitalen Hyperinsulinismus (CHI) zu berücksichtigen.

CHI ist eine seltene genetische Störung, die zu wiederkehrenden Episoden von HH führt und mit verschiedenen seltenen genetischen Syndrome (z. B. Überwuchssyndrome, chromosomale und monogene Entwicklungssyndrome, angeborene Störungen der Glykosylierung, syndromale Kanalopathien). Die genetischen und molekularen Mechanismen sind vielfältig.

Hier beschreiben wir einen Patienten mit HH, verursacht durch biallelische DNAJC3-Varianten. Biallelische Varianten in DNAJC3 verursachen eine Multisystemerkrankung mit frühmanifestem Diabetes Mellitus. Die Ergebnisse konnten zeigen, dass HH ein primäres Symptom des DNAJC3-Mangels sein kann und bis ins Jugendalter andauern kann. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass ein unkontrollierter Kalziumfluss aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytosol die Insulinfreisetzung bei DNAJC3-Mangel auslöst. Dies ist der erste genetische Mechanismus, der HH ausschließlich durch eine Störung der intrazellulären Kalzium-Homöostase erklärt.

Die Veröffentlichung ist hier zu finden: https://www.mdpi.com/1422-0067/25/2/1270

Fachbeitrag „Genetische Diagnostik in der Gynäkologie – Anwendung und Relevanz im klinischen Alltag“ in der renommierten Fachzeitschrift „Frauenarzt“.
Mai 2023

Wir freuen uns über die Veröffentlichung unseres Artikels, in dem wir die Bedeutung der Humangenetik in der Gynäkologie als zentrales Werkzeug zur frühzeitigen Diagnosefindung erläutern. Zudem nehmen wir Bezug auf die verschiedenen Techniken und Herangehensweisen der molekulargenetischen Diagnostik und ihren Einsatz bei einer großen Bandbreite klinisch relevanter, gynäkologischer Fragestellungen.

Der Artikel kann hier eingesehen werden: https://www.frauenarzt.de/index.php/heftarchiv/63-jahrgang-2022/frauenarzt_04-23

Neuer Artikel: Hyperinsulinemic Hypoglycemia Associated with a CaV1.2 Variant with Mixed Gain- and Loss-of-Funktion Effects
Sept 2022

In enger Zusammenarbeit mit renommierten internationalen Forschungsgruppen konnten wir kürzlich unsere Arbeit Hyperinsulinemic Hypoglycemia Associated with a CaV1.2 Variant with Mixed Gain- and Loss-of-Function Effects im International Journal of Molecular Sciences veröffentlichen.

Die spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanal-Isoform CaV1.2 ist entscheidend an der Elektrophysiologie des Herzens und an der Regulierung der Insulinsekretion der Betazellen involviert. Mutationen mit Funktionszugewinn im CACNA1C-Gen, das für die α1-Untereinheit von CaV1.2 kodiert, sind ursächlich für das Timothy-Syndrom (TS), eine multisystemische Störung, die auch das Long-QT-Syndrom (LQT) umfasst. Darüber hinaus leiden TS-Patienten häufig an einer Hypoglykämie, deren Ursache noch nicht genauer erforscht ist.

Mittels Next-Generation-Sequenzierung identifizierten wir eine neue heterozygote CACNA1C-Mutation bei einem Patienten mit kongenitalem Hyperinsulinismus (CHI) und damit verbundenen Hypoglykämie-Episoden. Funktionelle Experimente zeigten, dass die identifizierte CaV1.2 L566P-Mutation einen gemischten elektrophysiologischen Phänotyp aus Funktionszugewinn- und Funktionsverlust-Effekten verursacht, die zu einer gewebespezifischen Auswirkung auf Betazellen im Vergleich zu Kardiomyozyten führt. Somit können CACNA1C-Varianten ursächlich sein für nicht-syndromale hyperinsulinämische Hypoglykämie ohne Long-QT-Syndrom. Diese Ergebnisse zeigen, dass CACNA1C in die molekulargenetische Diagnostik bei nicht-syndromalem kongenitalem Hyperinsulinismus einbezogen werden sollte.

Die Publikation ist als open access Artikel hier zu finden: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35897673/

Prof. Dr. med. Bergmann in den Medizinischen Beirat „Familiäre Zystennieren e.V.“ berufen
Juni 2022

Die Genetik wird in der Diagnostik der Zystennieren zunehmend bedeutsamer.

Wir freuen uns, dass von nun an unser ärztlicher Leiter Prof. Dr. med. Carsten Bergmann den Medizinischen Beirat der führenden Patientenvereinigung „Familiäre Zystennieren e.V.“ unterstützt. Der Verein fördert neben der Selbsthilfe insbesondere auch Wissenschaft und Forschung auf dem Gebiet der Zystennieren – ein Bereich, in dem die Medizinische Genetik Mainz zu den führenden Zentren gehört und wir uns über eine enge Zusammenarbeit und einen regen Austausch freuen.

Der Medizinische Beirat besteht aus Experten und kann bei Fragen von Mitgliedern oder Forschenden zu Rate gezogen werden. Darüber hinaus fungiert er als medizinische Anlaufstelle für den Vorstand, informiert über Veröffentlichungen zu Zystennieren und verwandten Themen und unterstützt bei Veranstaltungen und Vorträgen. Weitere Informationen über den Verein familiäre Zystennieren e.V. unter https://pkdcure.de/ .

Neuer Artikel: Genetische Diagnostik im klinischen Alltag der Pädiatrie
März 2022

Was ist die beste Methode für die klinische Fragestellung bei meinem Patienten?Diese Frage ist bei jedem Patienten zu Beginn einer diagnostischen Abklärung essenziell, insbesondere im Falle einer genetischen Diagnostik. Wir beantworten diese und andere Schlüsselfragen in unserem frisch publizierten Artikel, mit Fokus auf die Kinderheilkunde. Vor allem in diesem Bereich haben sich in den letzten Jahren neue Möglichkeiten der raschen Abklärung akuter und chronischer Krankheiten entwickelt. Die Interpretation der gewonnenen genetischen Daten ist hochkomplex und erfordert große klinisch-genetische Expertise. Wir erläutern Herausforderungen und mögliche Fallstricke anhand einer Vielzahl unterschiedlicher Fallbeispiele und beschreiben den klinischen und therapeutischen Mehrwert genetischer Diagnostik für den klinischen Alltag.

Unser Artikel kann hier eingesehen werden: https://med-search.info/mgof-xaveropp/praxis-zeitschriften/start.xav#__praxis-zeitschriften__%2F%2F*%5B%40attr_id%3D%27PP-2022-097-03-0525-.pdf%27%5D__1647934820699)

Neuer Artikel: Genetische Analytik bei der Diagnose von chronischen Nierenerkrankungen: Empfehlungen für die klinische Praxis
Juli 2021

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) liegt die diagnostische Gesamtausbeute von Next-generation Sequencing basierten Tests bei ~30 % für pädiatrische Fälle und ~6-30 % für adulte Fälle. In der Realität scheinen jedoch einige Barrieren die routinemäßige Anwendung der NGS-Diagnostik in der klinischen Routine der Nephrologie zu behindern.

Um Nephrologen dabei unterstützen, diese Hindernisse zu überwinden haben wir in einer tollen Zusammenarbeit die relevanten Gesichtspunkte der genetischen Diagnostik in der Nephrologie erörtert - nämlich (1) genetische Testmodalitäten und ihre Indikationen, (2) klinische Informationen, die für eine qualitativ hochwertige Interpretation der genetischen Diagnostik erforderlich sind, (3) klinischer Nutzen von genetischer Analytik und (4) genetische Beratung.

Eine ausführliche Aufarbeitung für die verschiedenen Gruppen genetisch bedingter Nierenerkrankungen und für CKD unbekannten Ursprungs finden Sie hier:
https://doi.org/10.1038/s41436-021-01127-8

S2k-Leitlinie “Rationelle Labordiagnostik zur Abklärung akuter Nierenschädigungen und progredienter Nierenerkrankungen”
April 2021

Nach vielen Jahren intensiver Arbeit wurde die S2k-Leitlinie „Rationelle Labordiagnostik zur Abklärung akuter Nierenschädigungen und progredienter Nierenerkrankungen“ unter Beteiligung unseres ärztlichen Leiters Prof. Dr. med. Carsten Bergmann nun fertiggestellt. Die federführend von den Deutschen Gesellschaften für Nephrologie, Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin sowie Urologie verfasste Leitlinie beschreibt die patientenorientierte Herangehensweise zur Diagnostik von Nierenerkrankungen und soll die frühzeitige Erfassung und Differenzierung mittels moderner zeitgemäßer Techniken auch unter Berücksichtigung gesundheitsökonomischer Fragestellungen ermöglichen.

Die Leitlinie kann hier eingesehen werden:
https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/115-001.html

Collagen IVα345 dysfunction in glomerular basement membrane diseases. Discovery of a COL4A3 variant in familial Goodpasture's and Alport diseases
Januar 2021

Erkrankungen der glomerulären Basalmembran (GBM), z.B. Goodpasture-Krankheit (GP) und Alport-Syndrom (AS), sind eine Hauptursache für chronisches Nierenversagen. Kollagen IVα345 ist ein wichtiges Element der GBM, seine genaue Funktion ist derzeit noch nicht bekannt. Wir beschreiben eine genetische Variante in Kollagen IVα345, die mit GP und AS assoziiert ist und identifizieren bioaktive Stellen auf der Oberfläche des Kollagens, an denen die pathogenen Wege von GP und AS zusammenlaufen. Die Kombination von genetischen Daten, Mausmodell und Proteinkristallographie ermöglicht die Charakterisierung neuer Therapieziele für verschiedenste Krankheiten.

Diese Zusammenarbeit ist ein wichtiger Beitrag sowohl für das Gebiet der GBM-Krankheit, als auch für das Verständnis des Aufbaus der GBM und für die Verbindung zwischen genetischer Komponente und Autoimmunität bei Erkrankungen der GBM.

Der vollständige open-access Artikel ist hier zu finden:
https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00370-7/fulltext